2023第一屆「心智與腦科學」 - 心理、神經、與大腦 科普寫作徵文 B組神經生物科學－優等：陽明交通丁Ｏ智
當代癲癇的研究打破過往「異常放電必是神經元壞掉」的窠臼思維，從更宏觀的角度審視神經病變，研究周圍細胞功能與整體代謝環境。以探索膠質細胞與癲癇成因的最新研究為例，用前瞻思維討論臨床治療，可望在完全治癒癲癇的願景上邁進又一大步。
癲癇是一種神經異常放電的系統性大腦病變。患者常因不可預期的發作顫抖、昏迷失去意識、或記憶情緒等腦功能的受損，在生活自理能力上遭受顯著的影響，對病症發展出焦慮恐懼心態，並承受社會上的歧視有色眼光，無論在身心靈層面皆受負擔打擊，因此癲癇可謂相當嚴峻的大腦疾病之一。自十九世紀中葉起，科學家們始有癲癇發作導因於神經元壞掉的觀念，至今生醫研究快速發展下，多種針對神經元異常放電的抑制劑被製成抗癲藥物，為當前標準黃金治療手段。
然而，由於大腦結構與迴路功能精細繁雜，癲癇發作的表現形態亦林林總總種類甚多，導致有高達30%的病患無法藉由現有市售藥物控制癲癇發作，在嘗試不同機轉的藥物，包含單一和複方藥物療法來抑制發作成效不佳，以及對於藥物過敏或強烈的副作用等狀況，臨床上稱作「抗藥性癲癇」(drug-resistant epilepsy)。若病情不得已情況下，往往只能訴諸外科手術治療，不僅承受開刀風險，時間與經濟的花費亦不容小覷。同時，就當前醫師與科學家對人腦的理解，腦中各色各樣的組織都有其功能所在，外力干擾或手術切除任何組織都會影響腦功能，差別只在於程度大小，以及手術的效益與腦部損傷的取捨。因此，如何在機會成本最低的情況下，運用現有醫療資源，替病患設想最大福利，做出做合適的醫療判斷，是癲癇治療的精髓所在。同時，如何更理解癲癇疾病的機制，進而開發更全面的治療藥物與手法，使更多癲癇病友免於發作之苦，成為臨床醫師和神經科學家努力的焦點。
神經膠細胞(glial cells)是腦中數量繁多的一種輔助細胞。以往生物科普書籍中常寫道膠細胞不參與神經活動，僅具有結構性支持作用。實際上，我們腦中的神經膠細胞分類細而功能廣泛，遠不同於傳統的想像。舉例而言，星狀膠細胞(astrocytes)作為神經膠細胞的其中一種分支，能維持代謝平衡、釋放神經傳導物質、構成血腦屏障系統、調節訊息傳遞速率、協助神經生長、修補神經損傷處。因此，此點打破過往對神經膠細胞多而無用的錯誤觀念，使膠細胞研究成為當代神經科學的重要一環。其中在臨床轉譯醫學研究，星狀膠細胞與抗藥性癲癇間的關聯探討是為當紅炸子雞。
實務上，科學家對於癲癇的研究方法可大略分為「模式生物實驗」和「人體臨床檢驗」，兩種路線各有優勢特色和缺點限制，體現科學思維的豐富性，也考驗著研究設計者的創意與能力：
若使用小鼠、黑腹果蠅等模式生物，可以精確掌握變因，針對不同題目方向有效率設計實驗，而有諸多已被建立好的基礎研究工具供科學家使用，像是基因編輯、品系篩選等，動物又相對人體實驗享有更充裕倫理空間，因此頗受推崇，往往在各領域研究進展快速，癲癇也不例外。舉例而言，單就小鼠的癲癇模型，就可細分為紅藻酸激發型(Kainic acid induced)與戊烯四唑激發型(Pentylenetetrazol induced)兩種，分別細緻地模擬持續性癲癇和間歇性癲癇的發作模式。就人體臨床檢驗而言，若病患確診嚴重的抗藥性癲癇，經過各式檢查確認病灶位置，且神經科醫師完整的術前評估，可能會進行神經外科手術，開刀移除神經異常放電的發源腦區，或者阻斷異常電流擴散蔓延的關鍵路徑，使患者發作頻率與嚴重程度降低，達到病情的相對控制，生活機能也能有所提升。
若將癲癇發作比擬為水管漏水，透過從一開始便把水龍頭關掉，或者在水管大漏水處及時止損，都能避免嚴重透水的狀況發生。而手術切除下的組織經過倫理委員會審查和受試者知情同意後，可以透過免疫染色搭配顯螢光微鏡觀察，探索組織特性。對於諸如蛋白質、離子通道、神經突觸的腦內關鍵小分子物質，都有公認的染色流程與判讀法可參考，增進我們對癲癇組織病理特徵的理解。
然而，前面提及的兩種模式除了各自優勢之外，同時亦具有各自缺點：首先，基於動物與人體的本質差異，動物實驗終究無法完美模擬人體，取得的知識成果要落實運用在病患治療上，仍需要中介研究開發的進一步銜接；其次，人體臨床檢體研究因為病人生活環境、基因組成個體多樣性等，表觀遺傳機制發揮下，常造成每個人的體質差異，是故實驗誤差無可避免地存在；再者，遵循嚴格的人體研究倫理下，因唯有外科手術切除下的罹病組織，可作為人體臨床研究的檢體來源，功能正常的活體腦部組織不可能單為研究目的被切除。因此人體組織的研究對照組設計相對不易；最後，針對病灶檢體做的分子層次或組織層次的觀察，直接延伸到個體層次的整體機制做討論，得到的結論是否全然合理，目前仍被科學家們熱切地討論中。綜上所述，若將科學界現有的癲癇研究模型與方法比擬作兵器，可謂五花八門令人目不暇給，而彼此各有優劣。端看科學家所決定的研究方向為何，挑選出一把最趁手的武器，用最適合的實驗設計，逐步揭開未解知識的神秘面紗。
此外，在探討神經膠細胞與癲癇的關係研究上，近幾年持續取得長足進展。例如Binder教授在2021發表的文章，便闡明神經膠細胞的離子通道、運輸蛋白、廢物代謝功能等與癲癇高度相關。在包含結節性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex)、腦部腫瘤、創傷性腦損傷(traumatic brain injury)等各式不同致病因的癲癇個案中，皆可觀察到腦組織鉀離子、麩胺酸、腺苷與水的濃度平衡異常，而調節上述物質代謝的主要角色即是星狀膠細胞，故可以推論得知星狀膠細胞在癲癇致病機轉中的關鍵性。近年來Purnell教授於2023年出刊在疾病神經生物學(Neurobiology of Disease)最新的回顧性報告中，則奠基於星狀膠細胞和癲癇具關連性的基礎，再進一步解釋星狀膠細胞對癲癇病症影響的迴路概況，解釋腦中物質如何此消彼漲地互動。這些神經迴路彼此關係牽一髮動全身，作用緊密而環環相扣。
人體科學研究的主題設計方向，可大致分為基礎研究與轉譯研究兩種不同導向：前者追求對於自然界大化運行的大哉問，著眼於擴大對人體運作的理解，此類科學家往往是走在人類知識的尖端的拓荒者，討論主題分割精細，而在分子、物質、細胞的微觀層次專一深入，為後續應用開發奠定基礎。後者則致力於將基礎研究的結果轉化為臨床應用，把知識化為醫療執業人員的工具，在醫療院所幫助改善病患的照護水準和生活品質。此種研究型態往往是整合討論、交流互助的動態過程，講求不同跨領域學科團隊的合作。
若以癲癇研究為例，神經組織與病理分析的基礎研究，如上述Binder、Purnell等團隊的成果，其實已經取得了不少進展。然而，在臨床治療診斷上，這些新穎先進的知識如何落地應用在病患身上，成為給醫師的公定治療守則，是目前相對匱乏與尚待努力之處。因此，結合疾病治療與生醫知識的轉譯研究，填補起基礎研究和臨床治療間的隔閡，是現在癲癇研究的主要進行方向之一。
舉例而言，腦電圖(Electroencephalography, EEG)是一種電生理圖像化手法，整合腦細胞放電趨勢的總和，因此在癲癇這種腦部異常放電的大腦疾病臨床診斷上，佔有非常重要的地位。目前科學家們可以根據臨床的經驗，藉由腦電圖的波型確認癲癇類型、病變位置，進而安排對應治療計畫。然而，對於癲癇腦波的型態差異的背後成因，目前學界尚無定論，仍有待科學家進行相關探究。此外，藉由果蠅為模式生物的基因研究相當成熟，故以此增進當前對癲癇致病基因層次理解，以及表觀遺傳和環境因子影響，同樣亦具有未來發展潛力。再者，目前已知的癲癇流行病學研究大多僅限於西方各國與全球整體討論，台灣本土的流行病資料相對匱乏，若能在流行病領域跟進世界腳步，將能增進社會對於癲癇的理解與正視，同時也能協助制定更好的公共衛生治療政策。
最後，就臨床治療藥物應用面的未來研究展望論之：對於現有抗癲癇藥物，臨床醫師大多根據實證醫學原則，常規性地應用在抑制發作。但對於藥理背後的作用機轉，仍有不完全理解之處。例如：抗藥性癲癇為何會有藥物過敏，以及藥物無效的情況發生，便是有待繼續探索的機制；而對於創新治療手段的開發，目前抗癲癇藥物成分大多為神經放電抑制劑，主要針對神經元作用。然而，基於我們已知星狀膠細胞與癲癇的高度關聯性，以及基因對癲癇應有顯著影響等基礎研究新知，或許未來在癲癇的診療發展上，能開發針對星狀膠細胞的新藥物，甚至是個人化的精準療法。由此一來，便有望降低抗藥性癲癇的比率，讓更多患者能接受副作低且成效良好的治療，享受發作頻率減緩，甚至完全康復的生活。
科學家做研究的目的，不外乎為了滿足好奇心，為了得到知性的美感充實心靈，或為了擴展人類知識的邊界，站在巨人的肩膀上，持續眺望更遠方的柳暗花明又一村。進行轉譯醫學研究，除此之外更多了一份踏實回饋感，研究過程中的每個發現，所體會到每個Eureka moment(恍然大悟的時刻)，不僅點亮了黯然未明知識的嶄新一里路，更點燃了世界上某些病患的希望。愛因斯坦曾說：「一個人的價值，在於他貢獻了什麼」，轉譯醫學的研究導向和精髓，可謂是科學泰斗名言的最佳例證。
蘇珊．桑塔格(Susan Sontag)在疾病的隱喻一書中曾寫道：「任何病症只要起因不明、治療法無效，就容易被意義所覆蓋。」在癲癇患者身上，此番論點形容的再貼切不過。由於臨床上對人類癲癇的致病機轉尚未完全明瞭，抗藥性癲癇的發生常令人聞之色變。這時癲癇在社會中代表的，不再僅僅是病症的存在，更遭受社會中潛藏的恐懼、汙名、標籤化，及其所衍伸賦予的歧視內涵。這對癲癇患者而言是不合理的差別待遇，導致在面對病症固有的症狀外，更要承受相關的社會壓力負擔。
然而，上述的問題並非沒有解方：若我們能透過社會大眾力量，齊心協力去除標籤化而終結歧視，同時全力支持癲癇相關科學研究的進行。就像在新冠疫情期間的模式，以溫暖的心互相扶持，不分社會中的每個你我，並相信科學的力量。合作揚起"全面理解，終能治癒"的船帆，共同邁向戰勝疾病的偉大航道。或許在不久的將來，我們將能徹底揭開癲癇背後的致病機制，研發出完善的治療手段，帶給病患更優質的治病經驗，開創更理想的生活品質。
參考資料
https://doi.org/10.1007/s11064-021-03236-x
https://doi.org/10.1016/b978-0-12-823493-8.00027-4
https://doi.org/10.1002/0471142301.ns0937s58
https://doi.org/10.1111/epi.14596
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106058
