2023第一屆「心智與腦科學」 - 心理、神經、與大腦 科普寫作徵文 Ｂ組神經生物科學－佳作：政大莊Ｏ翰
兒時負面經驗 (Adversive Chilhood Experiences, ACEs) 近來是精神醫學與諮商/臨床心理領域的重要課題，對孩童心理健康所造成的影響。這些來自原生家庭的暴力、忽略與失能都會長遠地影響孩子的自我概念 (Self-Concept)、依附關係 (Attachment) 與自卑情節 (Inferiority Complex) 等面相，更提升表觀遺傳學 (Epigenetics) 上身心疾病罹患的機率。
而公視知名的影集《火神的眼淚》是描述消防員的一齣職人劇，其中特別提及消防員的心理需求被社會集體潛意識的漠視，尤其華人社會不善表達情緒與尋求心理支持的民情顯著；同時近期COVID-19疫情嚴重，警消軍醫護等一線人員都正承受染疫的巨大風險與壓力，進而有替代性創傷 (vicarious trauma) 與創傷後壓力症候群 (PTSD) 的情形出現，這些問題若不被正視，將會帶來我們不樂見的後果。
這篇Neuron的文章提到，消除條件性恐懼記憶是對恐懼反應的適應控制的重要能力，能力的損壞也是情緒障礙的標誌，如創傷後壓力症候群 (PTSD)。恐懼消除被人們認為會發生在當個體形成一個壓抑原有恐懼記憶的新記憶時；然而人們對於消除記憶的本質、形成環境與儲存所知甚少。在本篇文章中，實驗者證明了恐懼消除記憶痕跡細胞形成並儲存於基因中不同的基底外側杏仁核 (BLA) 神經元群體中，同時驅動酬賞行為和對抗BLA原始的恐懼神經元，且恐懼消退痕跡神經元的激活和自然酬賞的反應神經元在BLA中有顯著重疊。此外，這兩個神經元子集在驅動酬賞行為和恐懼消退方面是可互換的，因此恐懼消除記憶可說是一種新形成的酬賞記憶。
研究發現，在BLA中有兩種不同基因類型的神經元，一種是分佈在BLA後半部(posterior BLA ，pBLA)的表達Ppp1r1b基因的神經元，負責編碼正向的情緒和記憶；而分佈在BLA前半部(anterior BLA ，aBLA)的表達Rspo2基因的神經元則負責編碼負向的情緒和記憶。這兩類神經元有相互競爭 (antagonize)的關聯，因此在這篇研究中，實驗者著手研究這種競爭的神經迴路是否也構成了恐懼記憶及其消除的基礎。(p. 1077)
實驗方法上，實驗者使用情境恐懼條件反射和消除模型 (contextual fear conditioning and extinction learning paradigm)，透過電擊讓小鼠對特定的環境形成恐懼記憶。第二天，這些小鼠被放回同樣的環境中45分鐘，但是並沒有給予電擊刺激，從而使他們能夠對此環境形成新的記憶而不會感到恐懼，這個過程被稱為恐懼記憶消除訓練 (Fear extinction training，FET)。(p. 1077-1078)
在過程中，實驗者先透過螢光原位雜合技術 (Double smFISH) 和體內鈣成像 (in vivo Calcium imaging)兩種不同的方式來檢測Ppp1r1b神經元和Rspo2表達神經元的活性。他們發現在恐懼記憶消除訓練 (FET)之後，Ppp1r1b表達的正向神經元顯著地被激活，而Rspo2表達的負向神經元則被抑制。在恐懼記憶消除訓練過程中，新的記憶會形成來抑制原始的恐懼記憶，後將記憶儲存在一群神經元中，這個過程被稱為記憶痕跡 (memory engram)。研究人員透過光遺傳學 (Optogenetics)激活這些恐懼消除記憶痕跡細胞群，發現當這些神經元被抑制時，原始的恐懼記憶不會被消除；即便小鼠經歷過了恐懼記憶消除訓練，仍無法達到恐懼消除的效果。(p. 1080-1084)
最後，實驗者想要探究在Ppp1r1b表達的神經元中，記憶痕跡的細胞與負責正向感知細胞的相互關係。他們發現這兩種神經細胞群有很大程度的交疊 (overlap significantly)，透過光遺傳學方式去激活恐懼消除記憶的神經元可以讓小鼠產生愉悅感；反之，激活正向感知的神經元可以幫助小鼠的恐懼記憶消除訓練，顯示在行為層面上是可相互替換的 (interchangeable)。(p.1084-1086)
此研究的重要性測定了有關恐懼記憶消除的精準大腦細胞種類 (Ppp1r1b及Rspo2)，這些細胞正是個體學習去不再感到恐懼的關鍵；而且還進一步表明這些神經元有助編碼酬賞神經元。
這一發現不僅為臨床與諮商心理上現用的認知行為療法，如內爆療法 (implosibe therapy)及系統減敏法 (systematic desensitization) 提供更進一步的神經科學理論支持；更透過表明它們在大腦中的確切位置以及獨特的基因表達，將幫助推進創傷後壓力症候群（PTSD）及焦慮症等精神疾患的治療藥物研發。
References
Zhang, X., Kim, J., & Tonegawa, S. (2020, March 18). Amygdala Reward Neurons Form and Store Fear Extinction Memory. Neuron, 106(6), 949-1112. Science Direct. 10.1016/j.neuron.2019.12.025
